Muzeum Ziemi Zawkrzeńskiej zostało założone 2 grudnia 1929 roku jako Muzeum Regionalne. Składało się wówczas z pięciu działów: etnograficznego, historycznego, archeologicznego, numizmatycznego i przyrodniczego. Placówka funkcjonowała do 1939 roku. Wówczas władze okupacyjne skonfiskowały zbiory i wywiozły je do Królewca. Ocalało tylko bóstwo z Młocina. Po wojnie 1963 roku muzeum zostało ponownie otwarte z inicjatywy Towarzystwa Przyjaciół Ziemi Mławskiej. Otrzymało obecną nazwę Muzeum Ziemi Zawkrzeńskiej. Obecnie posiada w swoich zbiorach ok. 17000 obiektów muzealnych. Część z nich można oglądać na wystawach stałych. Placówka organizuje również koncerty i inne wydarzenia o charakterze kulturalnym.
Muzeum Ziemi Zawkrzeńskiej powstało w 1926 roku jako Muzeum Regionalne. Jego podwaliny dała Wystawa Mazurska, zorganizowana między innymi przez dyrektora Państwowego Seminarium Nauczycielskiego Męskiego im. hetmana Stanisława Żółkiewskiego – Karola Benszela, nauczyciela rysunków – Adama Borkowskiego i jego uczniów z tegoż seminarium, redaktorkę Gazety Mazurskiej – Emilię Sukertową w 1926 roku. Wystawa obejmowała 4 działy:
zabytki archeologiczne Ziemi Zawkrzeńskiej – urny, broń, ozdoby przedhistoryczne; sztuka ludowa Mazurów – budownictwo drzewne, rzeźba, sprzęt domowy, zdobnictwo, ceramika dawna i współczesna, kilimarstwo i hafciarstwo, przemysł domowy; praktyczne zastosowanie mazurskiej sztuki ludowej w szkole i w domu; fauna i flora Ziemi Zawkrzeńskiej.
Ekspozycja trwała od 20 do 26 czerwca. Patronat nad nią objęła Rada Miejska miasta Mławy. Wystawa cieszyła się dużym zainteresowaniem, w dniu inauguracji zwiedziło ją ok. 500 osób. Wspominali o niej dziennikarze gazet i czasopism ogólnokrajowych takich jak: Mazowsze Płockie i Kujaw czy Kurier Warszawski.
Oficjalnie muzeum otworzono 2 grudnia 1929 roku w wybudowanym dla tej placówki budynku przy ulicy Ogrodowej, obecnie 3 Maja. Większość materiałów pochodziło z rozbiórki cerkwi, której budynek stał w parku miejskim. Władze miejskie wydały z tej okazji album, z którego sprzedaży dochód został przeznaczony na budowę gmachu. Muzeum składało się z 5 działów: archeologicznego, historycznego, numizmatycznego, przyrodniczego, etnograficznego.
W roku 1938 decyzją Zarządu Miejskiego muzeum zostało przeniesione do sali szkolnej Gminy Ewangelickiej mieszczącej się na ulicy Długiej. Władze zdecydowały, że przy ul. Ogrodowej założą Komunalną Kasę Oszczędności.
Podczas wojny, eksponaty zostały wywiezione do Królewca. Jedynym ocalonym eksponatem było bóstwo pogańskie, które zostało wykradzione podczas likwidacji muzeum. Posąg był ukryty w podziemiach kościoła Świętej Trójcy. Zachował się również album ze zdjęciami wnętrz i zbiorów muzeum.
W 1963 mławskie muzeum wznowiło swą działalność pod nazwą Muzeum Ziemi Zawkrzeńskiej. Inicjatorem tego wydarzenia było Towarzystwa Miłośników Ziemi Mławskiej. Nazwa reaktywowanej placówki nawiązywała do regionu, czyli ziem pomiędzy górnym biegiem rzeki Orzyc, wzdłuż Łydyni, do ujścia rzeki Wkry. W muzeum znajdowało się wówczas ok. 600 eksponatów, których prawie 150 było depozytami wypożyczonymi z muzeów warszawskich. Wszystkie zabytki będące własnością muzeum pochodziły z darów. Placówka była czynna tylko 4 razy w tygodniu po 2 godziny dziennie.
W dwóch salach znajdowała się galeria sztuki poświęcona Wojciechowi Piechowskiemu i jemu współczesnym malarzom. Przy pomocy Muzeum Wojska Polskiego zorganizowano wystawę powstania styczniowego i wojen światowych. Muzeum Etnograficzne pomogło urządzić wystawę etnograficzną.
Od 1 stycznia 1965 roku muzeum stało się placówką państwową i jako takie było podległe Muzeum Okręgowemu w Płocku. Rozpoczęto wówczas organizować wystawy czasowe, które na stałe weszły do programu oświatowego Muzeum Ziemi Zawkrzeńskiej.
W drugiej połowie lat siedemdziesiątych rozpoczął się remont budynku muzeum i biblioteki. Wówczas zostało dobudowane II piętro, powstał również magazyn o powierzchni 120 m2.
Obecnie zbiory liczą prawie 17 000 zabytków i zbiorów specjalnych, związanych z prehistorią i historią Ziemi Zawkrzeńskiej. Integralną częścią muzeum jest Sala Papieska.
Muzeum nieustanie poszerza swoją działalność, nawiązuje współpracę z innymi instytucjami kulturalnymi.